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NCCN新肺癌指南重磅出炉 靶向治疗内容全收录

来源:春雨国际    发布时间: 2020-01-19

由于近几年靶向药在肿瘤治疗领域的表现突出,2020年精准医疗将再度成为焦点。但其实靶向药作用的关键得有“靶”,没“靶”无法精准施治。

由于近几年靶向药在肿瘤治疗领域的表现突出,2020年精准医疗将再度成为焦点。但其实靶向药作用的关键得有“靶”,没“靶”无法精准施治。


NCCN作为美国21家肿瘤中心组成的非营利性学术组织,其宗旨是为在全球范围内提高肿瘤服务水平,造福肿瘤患者。每年发布的《NCCN肿瘤学临床实践指南》,代表了国际癌症治疗的新进展。今天,小编将非小细胞肺癌中关于靶向治疗部分提取出来,帮助大家找到精准的“靶”。




关于非小细胞肺癌基因突变检测有两类靶点,一是传统靶点,包括:EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1;二是新靶点,包括:MET、RET、HER2、TMB。下面,针对这些靶点及相关靶向药进行详细阐述。


传统靶点——EGFR


EGFR(表皮生长因子受体)基因突变:EGFR是一种受体酪氨酸激酶,通常见于上皮细胞表面,经常在多种人类恶性肿瘤中过表达。


临床上常见的EGFR突变包括:19外显子缺失、21外显子p.L858R点突变,且已经获批了多种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类靶向药(见下表)治疗EGFR突变的肺癌患者,效果明显,有的患者甚至通过靶向药治疗长期存活。


药品名

商品名

生产厂家

上市情况

医保

Gefitinib

易瑞沙

阿斯利康

已上市

Icotinib

凯美纳

贝达药业

已上市

Erlotinib

特罗凯

OSI/Genentech

已上市

Osimertinib

泰瑞莎

阿斯利康

已上市

Dacomitinib

达克替尼

辉瑞

未上市

Afatinib

吉泰瑞

勃林格殷格翰

已上市

Necitumumab


礼来

未上市


还有许多较不常见的EGFR突变,如19外显子插入、p.L861Q、p.G719X、p.S768I,也能从TKI抑制剂中获益,但是研究数据较少。


研究表明,大多数的EGFR 20外显子插入突变预示着临床上对TKI耐药。因此,此突变的患者不建议TKI靶向治疗。而一种罕见的EGFR 20外显子插入突变(p.A763_Y764insFQEA)对EGFR TKI治疗起效。因此,在选择靶向药治疗时,一定对EGFR突变的类型具体分类, 必须认识到明确的序列改变。


众所周知,一代、二代TKI靶向药初始治疗后,易发生耐药,通常与发生p.T790M突变有关。所以,耐药后,一般建议再进行一项p.T790M突变的基因检测,如果为阳性,则可再选择三代TKI-奥西替尼治疗。


EGFR检测方法有:

NGS(二代测序)、Sanger测序、实时PCR


EGFR突变阳性肺癌:

一线治疗药物选择:吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达克替尼、奥西替尼、埃克替尼(国产药)。

后续治疗选择:奥西替尼。


传统靶点——ALK


ALK(间变性淋巴瘤激酶)基因重排:ALK是一种受体酪氨酸激酶,可在非小细胞肺癌中重排,导致通过ALK激酶域的信号失调和失当。


虽然有多种融合伴侣,而ALK常见的融合伴侣是(棘皮类微管相关样蛋白4),我们经常会在基因检测报告上看到:ALK-EML4这样的检测结果。


ALK基因重排也有多种TKI靶向药问世(见下表),国内医生常用也是容易获得的是克唑替尼。而有数据表明,阿来替尼的疗效优于克唑替尼,阿来替尼已经超越克唑替尼跃居一线宝座。


药品名

商品名

生产厂家

上市情况

医保

Crizotinib

赛可瑞

辉瑞

已上市

Alectinib

安圣莎

罗氏

已上市

Ceritinib

赞可达

诺华

已上市

Brigatinib

布加替尼

武田

未上市

Lorlatinib

劳拉替尼

辉瑞

未上市


ALK检测方法有:

NGS、FISH(荧光原位杂交)、IHC(免疫组化)


ALK重排阳性肺癌:

一线治疗药物选择:克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼。

后续治疗:阿来替尼、布加替尼、色瑞替尼、劳拉替尼。


传统靶点——ROS1


ROS1

ROS1(ROS原癌基因1)基因重排:ROS1是一种受体酪氨酸激酶,可在非小细胞肺癌中重排,导致通过ROS1激酶域的信号失调和失当。


ROS1有许多融合伴侣,常见的融合伴侣包括:CD74、SLC34A2、CCDC6和FIG。有多种TKI靶向药已经获批用于ROS1重排的患者治疗(见下表)。


药品名

商品名

生产厂家

上市情况

医保

Crizotinib

赛可瑞

辉瑞

已上市

Ceritinib

赞可达

诺华

研究中

Brigatinib

布加替尼

武田

研究中

Lorlatinib

劳拉替尼

辉瑞

研究中

Cabozantinib

卡博替尼

Exelixis

研究中

Entrectinib

思曲替尼

罗氏

日本申请


ROS1检测方法有:

FISH、IHC、NGS、实时PCR


ROS1重排阳性肺癌:

一线药物选择:色瑞替尼、克唑替尼、恩曲替尼。


传统靶点——BRAF


BRAF(B-Raf原癌基因)点突变:BRAF基因是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,是典型的MAP/ERK信号通路的一部分。BRAF激活突变导致通过MAP/ERK通路的信号失控。


BRAF突变可见于非小细胞肺癌中,其中,BRAF V600E突变使用BRAF与MEK抑制剂联合治疗起效(常用药物见下表)。


药品名

商品名

生产厂家

靶点

上市情况

Dabrafenib

达拉菲尼

诺华

BRAF

未上市

Trametinib

曲美替尼

诺华

NEK

未上市

Vemurafenib

维罗菲尼

罗氏基因泰克

BRAF

未上市

Cobimetinib

考比替尼

罗氏基因泰克

NEK

未上市

Encorafenib

康奈非尼

Array BioPharma

BRAF

未上市

Binimetinib

贝美替尼

Array  BioPharma

NEK

未上市


BRAF检测方法有:

实时PCR、Sanger测序、NGS


BRAF V600E突变阳性肺癌:

一线治疗药物选择:达拉非尼 曲美替尼

后续治疗:达拉非尼 曲美替尼


传统靶点——KRAS


KRAS(KRAS原癌基因)点突变:KRAS是一个本身具有GTP酶活性的G-蛋白,活化突变将导致通过MAP/ERK通路的信号失控。


在非小细胞肺癌中的KRAS突变常见的是KRAS G12C突变,发生在13%晚期NSCLC患者中。与肿瘤无KRAS突变的患者相比,存在KRAS突变预示生存期差。


KRAS检测方法有:

FISH、NGS、PCR


KRAS突变阳性肺癌研究进展:

2019年ASCO年会上,报道了一款针对KRAS G12C突变的新药AMG 510,有效率50%,疾病控制率100%。


2019年ESMO年会上,K药派姆单抗也显示出应对非鳞NSCLC患者KRAS突变的抗肿瘤活性,单药派姆单抗将存在任何KRAS突变的患者死亡风险降低了58%,具有KRAS G12C突变的患者死亡风险降低了72%。


传统靶点——NTRK


NTRK(神经营养因子受体酪氨酸激酶)基因融合,NTRK 1/2/3是酪氨酸受体激酶,在NSCLC和其它肿瘤类型中很少重新排列,发生重排将导致信号失调和失当。但是只要检测到NTRK发生融合突变,靶向治疗效果有效率非常高。


NTRK基因可以发生基因扩增、基因缺失和基因融合,而目前有靶向药治疗的突变类型是NTRK融合突变,且已经确定了多种融合伴侣。


目前,已经有两个针对NTRK融合的靶向药获批(见下表),其中恩曲替尼还能用于治疗ROS1融合的非小细胞肺癌。


NTRK检测方法有:

FISH、IHC、PCR和NGS


NTRK基因融合阳性肺癌:

一线治疗药物选择:拉罗替尼、恩曲替尼。

后续治疗:拉罗替尼、恩曲替尼。


传统靶点——PD-L1


PD-L1(程序性死亡配体1):PD-L1是一个可以表达于肿瘤细胞的共调节分子,抑制T细胞介导的细胞死亡。T细胞表达PD-1,一个负调控因子,与配体(包括PD-L1[CD274]或PD-L2[CD273])结合。存在PD-L1时,T细胞活性被抑制。


检查点抑制剂抗体阻断PD-1和PD-L1的相互作用,从而提高内源性T细胞的抗肿瘤作用。多种PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂获批于肺癌的免疫治疗(见下表)。


PD-1抑制剂


药品名

商品名

生产厂家

适应症

上市情况

Dabrafenib

欧迪沃

百时美施贵宝

二线非小细胞肺癌

已上市

Pembrolizumab

可瑞达

默沙东

黑色素瘤、肺癌

已上市

Cemiplimab

L

再生元/赛诺菲

皮肤鳞状细胞癌

未上市

特瑞普利单抗

拓益

君实生物

黑色素瘤

已上市

信迪利单抗

达伯舒

信达生物

霍奇金淋巴瘤三线治疗

已上市

Camrelizumab

艾立妥

恒瑞医药

霍奇金淋巴瘤三线治疗

已上市


PD-L1抑制剂


药品名

商品名

生产厂家

适应症

上市情况

Atezolizumab

阿特朱单抗

罗氏

肺癌、膀胱癌、乳腺癌

未上市

Pembrolizumab

德鲁单抗

阿斯利康

肺癌、膀胱癌

未上市

Cemiplimab

阿维鲁单抗

默克/辉瑞

转移性默克尔细胞癌

未上市


CTLA-4抑制剂

(通常与纳武单抗连用)


药品名

商品名

生产厂家

适应症

上市情况

Ipilimumab

伊匹单抗

百时美施贵宝

黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌

未上市


PD-L1检测方法:

仅IHC检测

FDA批准的PD-L1伴随诊断方法可指导派姆单抗用于治疗NSCLC患者,是基于肿瘤比例评分(TPS)。TPS是在任何强度下显示部分或全部膜染色的活的肿瘤细胞的百分比。


PD-L1表达≥1%的非小细胞肺癌

一线治疗用药选择:

  • 派姆单抗单药

  • 非鳞癌:(卡铂/顺铂) 培美曲塞 派姆单抗

  • 非鳞癌:卡铂 紫杉醇 贝伐单抗 阿特珠单抗

  • 鳞癌:(卡铂/顺铂) (紫杉醇/白蛋白紫杉醇) 派姆单抗


如果既检测出有基因突变,又PD-L1表达升高,那么首选靶向药治疗。


新靶点


除了传统的突变靶点,还有一些新兴的靶点突变如MET、RET、HER2等,TMB也日渐成为免疫治疗的预测标记物,如果检测出以上新兴靶点突变,可以选择相应的靶向药治疗(见下表)。


非小细胞肺癌新靶点及靶向药

基因突变靶点

可用的靶向药

MET扩增或者14外显子突变

克唑替尼(NCCN);Capmatinib、Tepotinib(ASCO)

RET重排

卡博替尼、凡德他尼;LOXO-292、BLU667(ASCO)

HER2(ERBB2)突变

曲妥珠单抗-美坦新偶联物(NCCN)

TMB(肿瘤突变负荷)

纳武单抗 伊匹单抗、纳武单抗(NCCN)


时下,游离细胞/循环肿瘤DNA检测成为了一种流行,很多有肿瘤患者都想要通过这种近乎无创的方法来寻找靶点。但是,NCCN指南建议,不应使用游离细胞/循环肿瘤DNA检测来代替组织学诊断。因为,尚未确立游离细胞肿瘤DNA分析性能特征的标准,与基于组织的检测相比,没有关于此类检测性能特征的指南。也就是说,如果能够提供组织切片的时候,不要用血液标本检测。


只有在无法提供组织切片的情况下,为了不放弃靶向治疗的机会,才考虑使用游离细胞/循环肿瘤DNA检测,也就是抽取肺癌患者的外周血来检测血液中癌细胞的基因突变情况。


春雨国际作为国内领先的跨境医疗服务机构,在新的一年会继续帮助各位肺癌患者,应用到更先进的药物,提高生存质量,让大家可以跟家人过更幸福的生活。


NCCN;肺癌;靶向

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